«Быть или не быть», - вот в чем вопрос!

Use of ECMO in ARDS (EOLIA). N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1965-1975

Does the EOLIA trial really help? Crit Care. 2018 Jul 5;22(1):171

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800385
Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) при тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме ОРДС. EOLIA.
Alain Combes, M.D., Ph.D., David Hajage, M.D., Ph.D., Gilles Capellier, M.D., Ph.D., Alexandre Demoule, M.D., Ph.D., Sylvain Lavou?, M.D., Christophe Guervilly, M.D., Daniel Da Silva, M.D., Lara Zafrani, M.D., Ph.D., Patrice Tirot, M.D., Benoit Veber, M.D., Ph.D., Eric Maury, M.D., Ph.D., Bruno Levy, M.D., Ph.D., et al., for the EOLIA Trial Group, REVA, and ECMONet*

АБСТРАКТ

АКТУАЛЬНОСТЬ
Эффективность вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) у больных с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) остается спорным.

МЕТОДЫ
В международном клиническом исследовании мы рандомизировали пациентов с очень тяжелым ОРДС по одному из трех критериев:
1. Отношение парциального давления артериального кислорода к фракции вдыхаемого кислорода PaO2/FiO2 менее 50 мм рт. cт. Более 3 часов;
2. Отношение парциального давления артериального кислорода к фракции вдыхаемого кислорода PaO2/FiO2 менее 80 мм рт. ст. более 6 часов;
3. Или рН артериальной крови менее 7,25 при парциальном давлении углекислого газа в артериальной крови не менее 60 мм рт. ст. более 6 часов
- для случайного включения в одну из двух групп, немедленного подключения вено-венозной ЭКМО (основная группа) или продолжения традиционной* терапии механической вентиляции легких (контрольная группа). Перевод на ЭКМО был возможен для пациентов контрольной группы при рефрактерной гипоксемии. Первичной конечной точкой исследования была смертность в течение 60 суток.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Через 60 дней 44 из 124 пациентов (35%) в группе ЭКМО и 57 из 125 (46%) в контрольной группе умерли (относительный риск, 0,76, 95% доверительный интервал [CI], от 0,55 до 1,04, P = 0,09). Перевод на ЭКМО произошел у 35 пациентов (28%) в контрольной группе в среднем на (± SD) 6,5 ± 9,7 сутки после рандомизации, при этом 20 из этих пациентов (57%) умерли. Частота осложнений существенно не различалась между группами, за исключением того, что в группе ЭКМО было больше кровотечений, что привело к увеличению гемотрансфузий по сравнению с контрольной группой (46% против 28%) пациентов, абсолютная разница в риске составила 18 процентных пунктов, 95 % CI, от 6 до 30), а также больше случаев тяжелой тромбоцитопении (27% против 16%), абсолютная разницы в рисках, 11 процентных пунктов, 95% ДИ, от 0 до 21), в то же время меньше случаев ишемического инсульта (0% против 5%), абсолютная разность рисков, -5 процентных пунктов, 95% ДИ, от -10 до -2).

ВЫВОДЫ
Среди пациентов с очень тяжелым ОРДС 60-суточная летальность не была значительно ниже в группе ЭКМО, по сравнению с контрольной, стратегией традиционной респираторной терапией, в которой к ЭКМО обращались лишь в качестве спасательной терапии.

(Финансируется Департаментом лечебно-диагностической клиники и министерством здравоохранения Франции, EOLIA ClinicalTrials.gov, NCT01470703.)

* Важно отметить так же, что под традиционной респираторной терапией подразумевается следующая тактика: «Высокое PEEP- Высокий рекрутмент» в соответствии с исследованием EXPRESS, PEEP больше 10 см водн.ст., ограничение давления плато не выше 28-30 см водн.ст., дыхательный объем VT не больше 6 мл/кг идеальной массы тела (ИМТ), а так же применение адьювантной терапии (NO, рекрутмент, прон-позиция, высокочастотная ИВЛ, внутривенная инфузия Алмитрина). При подключении аппарата ЭКМО переходили в режим «Высоко-Протективной вентиляции» с ограничением давления плато не выше 24 см водн.ст.

https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-018-2098-6
«Use of ECMO in ARDS: does the EOLIA trial really help?»
Luciano Gattinoni*, Francesco Vasques and Michael Quintel
Received: 31 May 2018 Accepted: 19 June 2018

Так ли однозначны сделанные выводы? Давайте разберемся в полученных результатах.
С 1979 года в четырех рандомизированных исследованиях изучалась эффективность оксигенации экстракорпоральной мембраны (ЭКМО) при респираторной недостаточности. Zapol et al., 1979 не обнаружил разницы между пациентами, подвергшимися механической вентиляции и получавших ее в сочетании с ЭКМО, причем сами характеристики режимов искусственной вентиляции легких в группах были идентичны. Пятнадцать лет спустя Morris et al., 1994 сравнивали эффективность экстракорпорального удаления СО2 аппаратом ЭКМО в сравнении с разными режимами вентиляции. Оба исследования были сопряжены с примитивным уровнем развития самой технологии ЭКМО на тот момент. Уже в нашем веке Peek et al., 2009 (Исследование CESAR) изучали пациентов с тяжелой респираторной недостаточностью и сравнивали группы с механической вентиляцией (любые больницы) и ее сочетание с ЭКМО (в специализированных центрах). Оценивали исходные параметры, летальность и тяжелую инвалидизацию после 6 месяцев. Результат был лучше в группе ЭКМО, однако дизайн вызвал большую озабоченность и ставит под сомнение достоверность выводов. И наконец, исследование Combes A. et al., 2018 (EOLIA), в котором вопрос дизайна проработан уже на порядок лучше, включая возможность перевода пациента на ЭКМО из группы сравнения при неэффективности традиционной респираторной терапии, что не противоречит этической составляющей. Результатом стало 11% снижения абсолютной 60-суточной летальности в пользу ЭКМО, но без достижения статистической значимости (p = 0,07). Исследование было прекращено на 67 месяце от начала.
Тем не менее, стоит обратить внимание на два аспекта EOLIA, заслуживающих более пристального внимания, и в результате этого исследования должны были быть доказаны или опровергнуты две гипотезы:

Неотложное ЭКМО улучшает результаты путем «выигрыша времени» у пациентов с крайней гипоксемией, рефрактерной к традиционной терапии. Из 35 пациентов контрольной группы по жизненным показаниям подключенных к ЭКМО (медиана SaO2 77%) 9 прошли через остановку сердца с необходимостью проведения экстракорпоральной сердечно-легочной реанимации, 15 (43%) пациентов выжили. Маловероятно, чтобы они выжили бы без ECMO, независимо от статистической значимости этих наблюдений.
ЭКМО улучшает результаты за счет уменьшения жесткости и продолжительности механической вентиляции. Во время ECMO дыхательный объем был снижен на 43% и частота дыхания на 23%, а PEEP практически не изменилось. Другими словами снижение механической повреждающей энергии на легкие на 66% (с 28 Дж / мин до 10 Дж / мин). Это отразилось на более высокой выживаемости (81/124

пациентов) в группе ЭКМО (против 68/125 пациентов) в контроле, даже с учетом экстренно переведенных по абсолютным жизненным показаниям на ЭКМО с перезачислением статистических групп из контрольной в основную. Это могло бы показать еще большую достоверность разницы статистических групп, но авторы исследования пришли к следующему заключение: «Среди пациентов с очень тяжелым ОРДС, 60-суточная летальность не была значительно ниже с применением ЭКМО по сравнению со стратегией традиционной респираторной терапии.» Однако,принимая во внимание коэффициент перекрестного переноса, и учитывая, что выживаемость перезачисленных пациентов без ЭКМО была бы между 0 и 33%, можно говорить о значительном увеличении относительного снижения риска с помощью ЭКМО (с 0,74 до 0,62 и p = 0,045, соответственно) по сравнению с относительным снижением риска (0,76, p = 0,09), и фактически найденного в соответствии с анализ намерением к лечению.
Исследование имеет очевидные ограничения, которые в первую очередь отражают
логистические и клинические трудности при проведении рандомизированного исследования в этой области. К ним относятся чрезвычайно низкий уровень охвата
и неожиданно высокий уровень перекрестных переходов (перезачислений) из контрольной группы. Тем не менее, мы находим результат впечатляющим: 11% разницы – эквивалент абсолютной летальности или спасенных жизней с помощью ЭКМО. Впрочем, статистический вывод достоверности (p = 0,07) с легкостью перечеркивает все выше сказанное при p > 0,05. Эти результаты и акценты выводов исследования EOLIA могли бы разделить врачей на верующих и неверующих в силу ЭКМО. И с учетом представленного коэффициента перекрестного переноса и анализом намерения к лечению, по прежнему, можно говорить о разделе врачей на в верующих и неверующих в клиническую значимость и эффективность ЭКМО.
Самое время предложить очередное высокорандомизированное исследование для лучшей оценки клинической выживаемости и статистической достоверности. Но мы твердо убеждены, что это просто невозможно. По той причине, что при тяжелой гипоксемии этически неприемлемо сравнение подобных групп, это подобно отказу от проведения сердечно-легочной реанимации в случае наступления клинической смерти ради чистоты исследования. Коэффициент реалистичности количества и скорости набора пролеченных пациентов (пациенты / единица / месяц) , на примере двух исследований CESAR (0,03) и EOLIA (0,058) предполагает с учетом 100 клиник продолжительность исследования 17 или 9 лет, соответственно. И в конечном итоге это исследование изменит или нет частоту применения ЭКМО с учетом прогресса технологий, оглядываясь на 50 лет ОРДС и 40 лет ЭКМО.
Статистика – это оперативный инструмент, а не религия; знания, умения и здравый смысл врача порой имеют большее значение в балансе с «p < 0,05».

Сокращенный адаптированный перевод статей представлен Шелухин Д.А.
Оригинальные статьи Вы можете посмотреть в приведенных выше ссылках.

Статьи