Articles

Экстракорпоральная детоксикация с помощью CytoSorb у пациентов в критических состояниях

Ссылка на источник https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30156308

Перевод с английского языка на русский язык

Экстракорпоральная детоксикация с помощью CytoSorb у пациентов в критических состояниях: предварительные результаты нашего центра.

Blood Purification with CytoSorb in Critically Ill Patients: Single-Center Preliminary Experience

 

*Maria Grazia Calabro, *Daniela Febres, *Gaia Recca, *Rosalba Lembo,

*Evgeny Fominskiy, *Anna Mara Scandroglio, *†Alberto Zangrillo, and

*†Federico Pappalardo

*Отделение анестезиологии и интенсивной терапии, Научный институт IRCCS San-Raffaele; †Vita-Salute San Raffaele, Университет г. Милан, Милан, Италия


Краткое изложение: Адсорбер CytoSorb предназначен для проведения процедуры экстракорпоральной очистки крови и способен удалять из крови молекулы в диапазоне 5-60 кДа, в который входит большинство медиаторов воспаления и некоторые эндогенные молекулы. Цель работы – оценить влияние применения CytoSorb на клинический исход у пациентов в критических состояниях. Мы изучили ретроспективную серию клинических случаев с февраля 2017 по май 2017 года, в обзор попали 40 пациентов с полиорганной недостаточностью, которым проводилась терапия CytoSorb. В серию вошло 28 пациентов с кардиогенным шоком, 2 пациента с септическим шоком, 9 пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и 1 пациент с печеночной недостаточностью. Девятнадцати пациентам (47%) проводилась процедура ЭКМО, 11 (27%) установлена внутриаортальная баллонная помпа, 9 (22%) – имплантировано устройство Impella, 6 (15%) – устройство поддержки желудочков и 18 (45%) проводилась продленная вено-венозная гемофильтрация. После завершения терапии CytoSorb концентрация общего билирубина снизилась с 11.6 ± 9.2 до 6.8 ± 5.1 мг/л (P= 0.005), лактата с 12.1 ± 8.7 до 2.9 ± 2.5 ммоль/л (Р< 0.001), КФК с 2416 (670-8615) до 281 (44-2769) ед/л (Р< 0.001) и ЛДГ с 1230 (860-3157) до 787 (536-1148) Ед/л (Р< 0.001). Оценка по шкале вазоактивного инотропного индекса снизилась на 10 баллов через 48 часов, Р=0.009. 30-суточная летальность составила 55%, летальность в ОРИТ – 52.5% при ожидаемой летальности 80%. Наше исследование показывает, что CytoSorb эффективно снижает концентрации билирубина, лактата, КФК и ЛДГ у пациентов в критических состояниях, вызванных по большей части, кардиогенным шоком. Требуются рандомизированные контролируемые исследования для формирования выводов о возможных положительных эффектах экстракорпоральной очистки крови с помощью CytoSorb у пациентов в критических состояниях. Ключевые слова: Кардиогенный шок – Критические состояния – Полиорганная недостаточность – CytoSorb – Очистка крови – Гемосорбция


Пациенты в критических состояниях, поступающие в отделения интенсивной терапии (ОИТ) демонстрируют высокие показатели летальности, которую обычно провоцирует сепсис и полиорганная недостаточность (ПОН).

Современные терапевтические стратегии у этой популяции представляют собой трудную и интересную задачу. Чаще всего, это комплексная терапия, включающая в себя терапию основного заболевания, терапию метаболических нарушений, поддержку эндокринной системы, парентеральное питание, модуляцию медиаторов воспалительной реакции и поддержку функционирования органов. Кроме того, воспалительный процесс, который играет фундаментальную роль в патогенезе ПОН, может быть вызван как первичным повреждением, так и терапией самой по себе (1).

Для того, чтобы ослабить токсичную метаболическую среду, были предложены различные перспективные методики экстракорпоральной очистки крови, основанные на удалении из цельной крови воспалительных и/или бактериальных токсинов. Однако, об их применении опубликованы противоречивые сведения (2-4).

CytoSorb, адсорбер для гемоперфузии, одобрен для применения в Европейском сообществе (имеет сертификат CE). Он содержит биосовместимый адсорбент в виде пористых полимерных горошин из полистерин-дивинилбензола, которые действуют как губки, удаляя субстанции из цельной крови путем улавливания их порами и последующей адсорбции. Он способен удалять субстанции в диапазоне от 5 до 60 кДа. Большинство цитокинов, медиаторов воспаления, некоторые эндогенные молекулы (миоглобин, свободный гемоглобин, билирубин и желчные кислоты), а также некоторые экзогенные молекулы (токсины, металлы, фармацевтические препараты) попадают в этот спектр. Удаление молекул адсорбером зависит от их концентрации в крови (1, 5 – 8). Целью настоящего исследования являлась оценка терапии CytoSorb у пациентов с ПОН с точки зрения безопасности, эффективности, клинических исходов и выживаемости.

 

ПАЦЕНТЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В ретроспективную серию клинических случаев вошли последовательные пациенты, которые получали терапию CytoSorb (Cytosorbents Europe GmbH, Берлин, Германия) с февраля 2016 по май 2017 в кардиохирургическом ОИТ госпиталя San Raffaele, Милан, Италия. Все пациенты подписали согласие на научную обработку данных. Разрешение этического комитета не требовалось согласно законам Италии.

Терапию [CytoSorb] начинали после клинического суждения лечащего врача о тяжести ПОН, воспалительном статусе пациента, проведения оценки по шкале SOFA и шкале вазоактивного инотропного индекса (9,10). Ожидаемая летальность в ОИТ рассчитывалась по шкале SOFA.

Адсорбер для гемоперфузии устанавливался в контур экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) через коннектор луер-лок на выходном порте оксигенатора и на венозной магистрали аппарата ЭКМО (Рис. 1 и 2). У пациентов, которым не проводилось ЭКМО, применялся насос для гемоперфузии и двухпросветный венозный катетер 11Fr, установленный в центральную вену (скорость кровотока 150-200 мл/мин). Адсорбер меняли каждые 24 часа.

Материал для лабораторных анализов отбирали ежедневно на протяжении всего времени пребывания пациентов в ОИТ. Пиковые значения сравнивались с теми, которые были измерены через 24 часа после начала терапии CytoSorb.

Оценка по шкале вазоактивного инотропного индекса рассчитывалась следующим образом: дозировка добутамина (мкг/кг/мин) + дозировка допамина (мкг/кг/мин) + (дозировка эпинефрина [мкг/кг/мин]х100) + (дозировка норэпинефрина [мкг/кг/мин]х100) + (дозировка милринона [мкг/кг/мин] х10) + (дозировка вазопрессина [Ед/кг/мин] х 10 000) + (дозировка левосимендана [мкг/кг/мин] х 50) (10). Оценка по модифицированной шкале SOFA проводилась с использованием наивысшего значения для респираторной переменной в случае если пациенту выполнялась процедура ЭКМО, и наибольшего значения сердечно-сосудистой переменной при использовании любого типа механического аппарата вспомогательной циркуляции: внутриаортальная баллонная помпа (IABP), Impella, система механической поддержки левого желудочка (LVAD) или система поддержки обоих желудочков (BiVAD).

Рис. 1. Схема подключения CytoSorb в контур экстракорпоральной мембранной оксигенации [цветное изображение доступно также на сайте wileyonlinelibrary.com]

Рис.2. Фото интеграции CytoSorb в контур экстракорпоральной мембранной оксигенации [цветное изображение доступно также на сайте wileyonlinelibrary.com]

Статистический анализ

Данные представлены как числа и проценты, медианы, интерквантильные размахи для ненормально распределенных переменных и как средние значения и стандартные отклонения для нормально распределенных переменных. Для сравнения категориальных данных применялись критерий хи-квадрата Пирсона или точный критерий Фишера. Сравнения сплошных данных для ненормально распределенных переменных были основаны на критерии суммы рангов Уилкоксона, для нормально распределенных переменных использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Анализ подгрупп проводили путем деления пациентов на 2 группы по концентрации билирубина (пороговое значение ≥ 10 мг/дл (11). Статистическая значимость определялась как P < 0.05. Статистический анализ выполнялся с помощью программы STATA версии 13 (StataCorp., College Station, Техас, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Во время исследования 40 пациентов получали терапию CytoSorb. Демография пациентов и лабораторные данные приведены в Таблицах 1 и 2, соответственно. Оценка по шкале SOFA на момент включения в исследование 15 (12-17), ожидаемая летальность 80% (50-90%). Девятнадцати пациентам выполнялась процедура ЭКМО (47%), 11 (27%) установлена внутриаортальная баллонная помпа, 9 (22%) – устройство Impella, 6 (15%) – система механической поддержки желудочков и 18 (45%) проводилась продленная вено-венозная гемофильтрация (CVVH).

ТАБЛИЦА 1. Демография, основная патология и показания к CytoSorb

Характеристики

N=40

Возраст (лет)

59.5 ± 15

Мужчины

30 (75%)

Основная патология

 

Кардиогенный шок

28 (70%)

Острый инфаркт миокарда

8 (20%)

Терминальная стадия кардиомиопатии

6 (15%)

Эндокардит

1 (2.5%)

После кардиохирургического вмешательства

11 (27.5%)

Внутрибольничная остановка сердца

2 (5%)

Септический шок

2 (5%)

ОРДС

9 (22.5%)

Печеночная недостаточность

1 (2.5%)

Показания

 

Гипербилирубинемия и /или ОпечН

28 (70%)

Сепсис или септичсекий шок

8 (20%)

ССВО

2 (5%)

Рабдомиолиз

2 (5%)

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром, ССВО – синдром системного воспалительного ответа.

ТАБЛИЦА 2. Результаты лабораторных анализов на начало исследования

Характеристики

Значение

Гемоглобин (г/дл)

10 ± 1

Гематокрит (%)

31.9 ± 4.1

Свободный гемоглобин (мг/л)

123 (85-153)

Креатинин (мг/дл)

2.2 ± 1

Общий билирубин (мг/дл)

9 ± 7.5

Прямой билирубин (мг/дл)

7.4 ± 6.5

Непрямой билирубин (мг/дл)

1.7 ± 1.6

Аспартатаминотрансфераза (Ед/л)

108 (77-419)

Аланинаминотрансфераза (Ед/л)

65 (30-223)

МНО

2.1 ± 1.2

Тромбоциты (109л)

101 ± 78

Лактат (ммоль/л)

5 ± 6

Креатинфосфокиназа (Ед/л)

246 (81-908)

Лактат дегидрогеназа (Ед/л)

721 (464-1403)

proBNP (пг/мл)

19 66918 371

Шкала инотропов (inotropic score)

20 (10-35)

МНО – международное нормализованное отношение; ProBNP – натрийуретический пептид

ТАБЛИЦА 3. Пиковые значения и показатели после терапии

Значение

Пик во время терапии

В конце терапии

Значение P

Общий билирубин (мг/дл)

11.6 ± 9.2

6.8 ± 5.1

0.005

Лактат (ммоль/л)

12.1 ± 8.7

2.9 ± 2.5

<0.001

КФК (Ед/л)

2416 (670-8615)

281 (44-2769)

<0.001

ЛДГ (Ед/л)

1230 (860 – 3157)

787 (536-1148)

<0.001

КФК – креатинфосфокиназа; ЛДГ – лактатдегидрогеназа

Всем пациентам проведен, по меньшей мере, 1 сеанс терапии CytoSorb; средняя продолжительность терапии CytoSorb составила трое суток (диапазон от 1.5 – 5.5 дней) в среднем использовали по 2 адсорбера (диапазон от 2 до 4). Девятнадцати пациентам (48%) терапия CytoSorb проводилась в контуре ЭКМО, 21 (52%) в контуре насоса для гемоперфузии. Ни одному из пациентов не применяли CytoSorb в качестве профилактического средства.

Значения билирубина, лактата, КФК и ЛДГ значительно снизились после терапии CytoSorb (Таблица 3).

У пациентов с концентрацией общего билирубина < 10 мг/дл мы не наблюдали снижения общего билирубина (4.47 ± 2 vs. 4.9 ± 2.7 мг/дл, Р=0.54), однако у пациентов с общим билирубином >10 мг/дл концентрации общего, прямого и непрямого билирубина значительно снизились после терапии CytoSorb (см. Табл.4).

ТАБЛИЦА 4. результаты анализов 16 пациентов с общим билирубином ≥ 10 мг/дл

Значение

Пик во время терапии

В конце терапии

Значение P

Общий билирубин (мг/дл)

17.1 ± 5

10.8 ± 5.3

0.002

Прямой билирубин (мг/дл)

14.1 ± 4.7

8.9 ± 4.2

0.003

Непрямой билирубин (мг/дл)

3.0 ± 1.8

1.8 ± 1.2

0.04

Мы наблюдали значительное снижение по шкале вазоактивного инотропного индекса через 48 часов терапии по сравнению с моментом начала исследования (20 vs. 10, Р=0.009). Продолжительность пребывания в стационаре составила 37 ± 36 суток и пребывание в ОРИТ 18 ± 16 суток. Восемь пациентов скончались во время терапии CytoSorb. 30-суточная летальность составила 55%, летальность в отделении интенсивной терапии составила 52.5% при расчетной ожидаемой летальности в 80%. Мы не наблюдали никаких нежелательных событий, связанных с применением адсорбера.

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование – самая крупная серия клинических случаев, описывающая терапию пациентов в критических состояниях (SOFA 15 баллов) с полиорганной недостаточностью с помощью различных видов экстракорпоральной поддержки и CytoSorb. Наше исследование демонстрирует, что терапия CytoSorb эффективна при снижении концентрации токсических молекул, таких как билирубин, лактат, КФК и ЛДГ у пациентов в критических состояниях по большей части, с кардиогенным шоком. Потенциал этой технологии очистки крови дополнительно подтверждается клинически значимыми результатами по конечным точкам нашего исследования, таким как изменения по шкале вазоактивного инотропного индекса и снижение летальности.

Описание и терапия пациентов в критических состояниях требует напряжения сил. Критическое состояние – динамический кризис, который в одних случаях может разрешиться самопроизвольно, в других - поддаваться лечению, а иногда реакция на терапию отсутствует. Время, прошедшее до начала терапии, всегда критично, потому что оно оказывает негативное влияние на стартовую точку, тип терапии и клинический исход. Мы предполагаем, что первичная патология может служить триггером вторичных (клеточный/метаболический ответ) и третичных (клеточное/метаболическое повреждение) патологий вплоть до ПОН и летального исхода. Мы также предполагаем, что вторичные и третичные поражения, происходящие в результате первичной патологии и/или фармако- и хирургического вмешательства, становятся заболеванием сами по себе, заболеванием «токсическим», которое требует внимания и специфичной терапии. Это «токсическое заболевание» - острая клеточная дисфункция и поражение крови - не имеет специфического очага, оно всепроницающее, многоплановое и плеотропное, ибо действуют субстанции разного молекулярного веса, функции которых перекрываются. В конечном итоге оно вызывает повреждение внутренних органов и приводит к летальному исходу посредством двух механизмов. Первый механизм – «цитотоксический эффект», ведущий к прямому клеточному повреждению. Второй механизм – «иммунный паралич», развивающийся на фоне продленного производства медиаторов воспалительной реакции. Это состояние играет главную роль в летальных исходах, потому что оно способствует развитию тяжелых нозокомиальных инфекций (1,12,13).

Из этого следует, что (а) пациенты в критических состояниях, поступившие в ОИТ, имеют высокий риск летального исхода, несмотря на причины поступления, (б) недостаточность органов является терминальной стадией различных заболеваний и (в) потенциально токсические субстанции аккумулируются в кровотоке пациента, часто вызывая осложнения и приводя к летальным исходам.

Значительный прогресс произошел с момента начала применения продленной заместительной почечной терапии, как с точки зрения технологии, так и с точки зрения понимания патофизиологического механизма развития различных состояний. На сегодняшний день доступны новые биосовместимые материалы и медицинские изделия. За последние десятилетия значительно продвинулась вперед гемоперфузия на базе адсорбентов для эффективного высокоспецифичного удаления токсинов. Высокообъемная гемофильтрация и метод сочетанной плазмофильтрации и адсорбции рассматривались в качестве мощного «иммуномодулирующего» средства при сепсисе и ССВО. Считалось, что восстановление иммунного гомеостаза приводит к улучшению клинических исходов и повышению выживаемости. Прошлые попытки модулировать иммунный ответ, нацеливаясь на удаление отдельно взятых компонентов, не продемонстрировали статистически значимого благоприятного влияния на показатели выживаемости. Появилось новое поколение мембран, фокусирующихся на сорбции эндотоксинов, однако, клинические исследования не продемонстрировали их преимуществ (2-4). Тем не менее, сама концепция экстракорпорального очищения крови и связанные с ней терапевтические методы развивались в сторону неспецифического удаления широкого спектра медиаторов воспаления, в который входят также микробные токсины. Таким образом, неспецифическое удаление широкого спектра медиаторов воспаления может быть эффективным, о чем свидетельствуют гипотеза «пиковых концентраций» и гипотеза «пороговой иммуномодуляции». Кроме того, гемосорбция может выступить в качестве средства перепрограммирования лейкоцитов (14, 15).

Таким образом, существует потребность в адсорберах широкого спектра действия, которые были бы просты в применении и рентабельны. Подобные системы могут одновременно удалять из крови различные токсины разного молекулярного веса (5- 60 кДа) в ходе одного сеанса терапии.

Адсорбер [CytoSorb] с успехом применялся в различных клинических условиях; однако немного известно об эффектах гемосорбции с помощью CytoSorb. Недавно Trager et al. в ретроспективной серии клинических случаев описал терапию 16 пациентов с ССВО после кардиохирургического вмешательства, где он применял CytoSorb в комбинации с продленной ЗПТ: терапия ассоциировалась с явной и скорой стабилизацией гемодинамики, параметров метаболизма и функционирования органов (16). Kogelmann et al. описал серию пациентов с септическим шоком, которым проводили терапию этим адсорбером; в выводах он отмечает скорую стабилизацию гемодинамики и рост выживаемости, в особенности у тех пациентов, которым терапию начали раньше (17). Наши наблюдения подтверждают результаты вышеперечисленных авторов и указывают на то, что CytoSorb может выступать в качестве эффективной резервной терапии, стабилизирующей гемодинамику, снижающей потребность в вазопрессорах и улучшающей клиренс лактата в условиях септического шока. Согласно нашему опыту, эта терапия ассоциировалась не только со значительным снижением концентраций маркеров органной дисфункции, но также с быстрой гемодинамический стабилизацией через 48 часов, на что указывало снижение дозировок вазоактивных препаратов. Летальность в ОИТ была на 20% ниже, чем ожидаемая летальность, рассчитанная по шкале SOFA.

Наше исследование отличается от других тем, что мы включали в него пациентов вне зависимости от первичного диагноза, так как мы полагаем, что механизм, ведущий к развитию ПОН, одинаков для большого множества клинических ситуаций, и во всех случаях с ним можно работать с помощью плейотропного сорбента. Мы также продемонстрировали, что система проста в применении и чрезвычайно универсальна. Ее можно применять отдельно в контуре гемоперфузии, наряду с фильтрами в контуре продленной ЗПТ, или интегрировать в контуры ИК или ЭКМО без потребности в дополнительном сосудистом доступе или дополнительной антикоагуляции. Мы полагаем, что поддержка функционирования органов у пациентов в критических состояниях с помощью модификации экстракорпорального контура – это новый горизонт в интенсивной терапии.

В этом исследовании есть несколько ограничений. У нас не было контрольной группы, так как в прошлом мы тестировали несколько адсорберов для очистки крови в очень ограниченном числе клинических случаев, которые не могут быть сравнены с адсорбером, используемом в данной ретроспективной серии клинических случаев. Другими ограничениями являлись ретроспективный дизайн, негомогенная популяция (несмотря на то, что у большинства пациентов был кардиогенный шок) и применение сопутствующих терапевтических методик для терапии пациентов с комплексными заболеваниями, что делает невозможным вывод о какой-либо конкретной интервенции.

ВЫВОДЫ

Наши результаты служат поводом проводить рандомизированные контролируемые исследования для формирования выводов о потенциальной пользе экстракорпоральной очистки крови с помощью CytoSorb у пациентов в критических состояниях.

Благодарности. Мы бы хотели поблагодарить перфузиологов Otello Turla и Elisabetta Fumagalli за их неустанную поддержку.

Вклад авторов: Концепция/дизайн: Maria Grazia Calabro, Evgeny Fominskiy, Federico Pappalardo. Анализ/интерпретация данных: все авторы. Составление статьи: Maria Grazia Calabro, Daniela Febres, Gaia Recca, Evgeny Fominskiy. Корректура публикации: Maria Grazia Calabro, Evgeny Fominskiy, Federico Pappalardo. одобрение статьи: все авторы. Статистика: Rosalba Lembo. Сбор данных: Daniela ferbes, Gaia Recca.

Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

ССЫЛКИ

1. Rimmele T, Kellum JA. Clinical review: Blood purification for sepsis. Crit Care 2011;15:205.

2. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 2009;301:2445–52.

3. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 2015;41:975–84.

4. Coudroy R, Payen D, Launey Y, et al. Modulation by polymyxin- B hemoperfusion of inflammatory response related to severe peritonitis. Shock 2017;47:93–9.

5. Honor. PM, Matson JR. Extracorporeal removal for sepsis: acting at the tissue level–the beginning of a new era for this treatment modality in septic shock. Crit Care Med 2004;32:896–7.

6. Honore PM, Jacobs R, Joannes-Boyau O, et al. Newly designed CRRT membranes for sepsis and SIRS—a pragmatic approach for bedside intensivists summarizing the more recent advances: a systematic structured review. ASAIO J 2013;59:99–106.

7. Kellum JA, Song M, Venkataraman R. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin- 10, reduces nuclear factor-кB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 2004;32:801–5.

8. Bernardi M, Rinoesl H, Dragosits K, et al. Effect of hemoadsorption during cardiopulmonary bypass surgery—a blinded, randomized, controlled pilot study using a novel adsorbent. Crit Care 2016;20:96.

9. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801–10.

10. Belletti A, Jacobs S, Affronti G, et al. Incidence and predictors of postoperative need for high-dose inotropic support in patients undergoing cardiac surgery for infective endocarditis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2017 Dec 11. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2017.12.015 [Epub ahead of print].

11. Sparks BE, Cavarocchi NC, Hirose H. Extracorporeal membrane oxygenation with multiple-organ failure: can molecular adsorbent recirculating system therapy improve survival? J Heart Lung Transplant 2017;36:71–6.

12. Di Carlo JV, Alexander SR. Hemofiltration for cytokine- driven illnesses: the mediator delivery hypothesis. Int J Artif Organs 2005;28:777–86.

13. Peng Z, Singbartl K, Simon P, et al. Blood purification in sepsis: a new paradigm. Contrib Nephrol 2010;165:322–8.

14. Ronco C, Tetta C, Mariano F, et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis. Artif Organs 2003;27:792–801.

15. Ronco C. Evolution of technology for continuous renal replacement therapy: Forty years of improvements. Contrib Nephrol 2017;189:114–23.

16. Traeger K, Fritzler D, Fischer G, et al. Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series. Int J Artif Organs 2016;39:141–6.

17. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Dru?ner M. Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care 2017;21:74.