Антикоагулянтная терапия - рекомендации РосЭКМО

Extracorporeal Life Support Organization (ELSO)

ELSO Anticoagulation Guideline

Руководство по антикоагуляции ELSO

Содержание:

A. Анализы крови до ECLS 3

B. Начальное заполнение контура ECLS 3

С. Оптимальное дозирование нефракционированного гепарина (НФГ) 3

1 Болюс НФГ 4

2. Минимальные и максимальные колебания дозировки НФГ 4

3. Введение антитромбина 4

D. Мониторинг терапии НФГ 5

1 Время активированного свертывания (ACT) 5

2. Уровни активности анти-фактора Ха (анти-Ха) 6

3 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 7

4 Тромбоэластография (ТЭГ) и тромбоэластометрия (Rotem) 7

Е. Потенциальная роль новых антикоагулянтов 8

1. Прямые ингибиторы тромбина (DTI) 8

2. Новые пероральные антикоагулянты 9

3 Ингибитор фактора-XIIa 9

4 Компоненты контура, выделяющие оксид азота (NO) и другие 9

F. Профилактика и управление кровотечением и тромботическими осложнениями 9

1 Определение порогов кровотечения в различных группах пациентов 10

2 Оптимальная трансфузия продуктов крови 10

3 Антифибринолитическая терапия 10

4 Рекомбинантный активированный фактор VII (rVIIa)

и концентраты протромбиновых комплексов 11

5.Определение тромботических осложнений у пациента и в контуре 11

6.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) 12

G. Компоненты контура 12

1. Контуры с покрытием гепарином или иными веществами 13

2. Насосы и оксигенаторы 13

H. Резюме 13

I. Авторы 14

J. Ссылки 15

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

В течение последних 50 лет были сделаны значительные успехи в материалах, компонентах и технологиях, используемых для экстракорпоральной поддержки. Тем не менее, невозможность полностью контролировать взаимодействие крови и биоматериалов экстракорпорального контура вместе с последующим воспалительным и коагуляционным ответом ведут к потенциальным кровотечениям и тромботическим осложнениям. Во время экстракорпоральной поддержки жизни (ECLS) имеется постоянный контакт между циркулирующей кровью и чужеродной поверхностью экстракорпорального контура. В результате этого нормальный физиологический баланс гемостаза смещается к гиперкоагуляционному состоянию с риском тромбоза компонентов контура и пациента.

Для подавления активации гемостаза и предотвращения тромбоза необходимо назначение антитромботической терапии. В идеале, при использовании антитромботической терапии для ECLS активация тромбоцитов и факторов свертывания должна быть ингибирована достаточно для сведения к минимуму образования тромбов в контуре ECLS при сохранении необходимой эндогенной прокоагулянтной активности, чтобы избежать кровотечения у пациента. Однако поддержание такого баланса может быть труднодостижимым. Это руководство кратко описывает некоторые вопросы, которые должны быть рассмотрены при проведении антикоагуляции во время ECLS.

Сайт ELSO содержит общие рекомендации по проведению ECLS, в том числе информацию об антикоагулянтах. Это руководство обеспечивает более детальное обсуждение антикоагулянтов, в том числе использование классических и альтернативных антикоагулянтов, роль антитромбина, методы лабораторного контроля, используемые для облегчения достижения безопасного уровня, эффективную антикоагуляцию для ECLS, а также лечение кровотечения у пациента и тромбоза контура. Это руководство не является пациент-специфичным, так как потребности в антикоагуляции и протоколы, которые используются для новорожденных с дыхательной недостаточностью, будут существенно отличаться от таковых для взрослых с дыхательной недостаточностью или педиатрических кардиохирургических пациентов. Смотрите отдельные протоколы для специфических пациентов для более подробных руководств по антикоагуляции.

А. Анализы крови до ECLS

Когда предполагается, что пациент является кандидатом на ECLS, то следует выполнить базовые лабораторные тесты, если позволяет время и артериальный/венозный доступ. Эти тесты могут включать свертывание цельной крови, ПВ/МНО, АЧТВ, фибриноген, D-димер, время активированного свертывания (ACT), активность антитромбина (ATIII) и тромбоэластографию (ТЭГ) или тромбоэластометрию (Rotem). Следует попытаться, если возможно, исправить значительную коагулопатию путем введения замороженной плазмы (СЗП), тромбоцитов, криопреципитата и витамина К. Коррекция уже существующей коагулопатии до начала ECLS может облегчить управление антикоагуляцией у пациента после начала введения нефракционированного гепарина (НФГ).

B. Начальное заполнение контура ECLS

Имеется множество различных комбинаций компонентов крови, используемых для первичного заполнения контура ECLS. Обычно для первичного заполнения контура используются эритроцитарная масса (ЭрМ) и свежезамороженная плазма (СЗП). Кроме того, могут быть добавлены 50-100 единиц гепарина на каждый пакет ЭрМ, используемый в первичном объеме. В случаях с более ургентным заполнением контура, таких как экстракорпоральная поддержка сердечнолегочной реанимации (ECPR), ECLS может быть начата с кристаллоидным первичным заполнением в ожидании совмещения продуктов крови; тем не менее, также может быть использована неотложная трансфузия несовмещенной ЭрМ. В такой ситуации могут быть введены СЗП (10-20 мл/кг) и тромбомасса (10-20 мл/кг), как только они будут доступны – еще до лабораторных данных, указывающих на необходимость переливания продуктов крови по протоколам.

С. Оптимальное дозирование нефракционированного гепарина (НФГ)

НФГ является противотромботическим средством и наиболее широко используемым системным антикоагулянтом при проведении ECLS. Антикоагулянтный эффект НФГ опосредуется его взаимодействием с двумя эндогенными антикоагулянтами: антитромбином (ATIII) и ингибитором пути тканевого фактора (TFPI). НФГ является сложным гликозаминогликаном, который связывается с АТIIIчерез пентасахаридную последовательность, которая присутствует приблизительно только в одной трети молекул НФГ. После связывания, комплекс НФГ-АТIIIимеет усиленное ингибирующее действие на факторы свертывания крови в сравнении с одним АТIII(1). НФГ ингибирует тромбин после того, как он образован, но не предотвращает образование тромбина и не ингибирует тромбин, уже связанный с фибрином.

1. Болюс гепарина

Пациенты, как правило, получают первоначальный болюс гепарина 50-100 ЕД/кг массы тела в момент катетеризации для ECLS, а затем введение НФГ продолжается в виде непрерывной инфузии в течение ЭКМО. Доза болюса может регулироваться на основании клинических факторов, таких как предшествующее кровотечение, недавно перенесенная операция или искусственное кровообращение (ИК), независимо был ли нейтрализован в какой-либо степени с помощью протамина гепарин, введенный во время ИК. В таких обстоятельствах ТЭГ, выполненная в операционной, или анализ анти-Ха активности вскоре после перевода в отделение интенсивной терапии после операции, могут быть полезны для определения степени остаточного эффекта НФГ.

2. Минимальные и максимальные колебания дозировки НФГ

Когда измеренное ACT падает до 300 секунд или ниже, обычно начинается инфузия НФГ в дозе 7,5-20 ЕД/кг/час с более низким диапазоном доз у взрослых и высоким у педиатрических и неонатальных пациентов, если при этом нет обильного кровотечения. У пациентов, которые имеют значительное кровотечение, или непосредственно после операции на сердце, инфузия НФГ может быть начата не сразу. Терапевтическая антикоагуляция, классически определяемая диапазоном ACT 180-220 секунд, обычно достигается скоростью инфузии НФГ 20-50 ЕД/кг/час. Введение тромбомассы, увеличение диуреза или использование заместительной почечной терапии может привести к увеличению потребности в гепарине для поддержания целевого АСТ. В зависимости от других имеющихся изменений коагуляции, ACT может как недооценивать, так и переоценивать эффект гепарина у детей, что потенциально может вести либо к сверхтерапевтической антикоагуляции и кровотечению, либо субтерапевтической антикоагуляции и возможным тромбозам. В результате, некоторые центры ECLS для новорожденных/педиатрических пациентов используют минимальную дозировку НФГ 10-20 ЕД/кг/час и максимальную дозировку НФГ 40-50 ЕД/кг/час, несмотря на значение ACT.

3 Введение антитромбина

ATIIIсинтезируется в печени и является естественным ингибитором всех серинопротеаз (за исключением фактора VIIa и протеина С), и большинство его антикоагуляционных эффектов является результатом ингибирования тромбина и фактора Ха (1). Поскольку АТIIIв той или иной степени ингибирует большинство ферментов свертывания крови, он является важным эндогенным антикоагулянтом. Младенцы имеют низкую активность ATIIIпо сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Оптимальная активность ATIIIдля пациента, получающего антикоагуляцию НФГ для ECLS, неизвестна. Тем не менее, у младенцев и детей с возрастающей потребностью в НФГ, с дозировкой >35-40 ЕД/кг/час и/или клинически субтерапевтической антикоагуляцией, приобретенный дефицит АТIIIможет быть фактором, способствующим гепаринрезистентности пациента. Если низкий уровень активности ATIIIподтвержден, может быть рассмотрена возможность введения АТIII. Концентраты ATIII(полученные из плазмы или рекомбинантные) доступны, и некоторые центры рутинно назначают введение ATIIIпри активности АТIII<30 до 80%, в то время как другие будут лечить низкую активность ATIIIтолько при наличии признаков уменьшения эффекта гепарина клинически или на основе низкого ACT, низкого уровня анти-Xa активности или минимального влияния НФГ на результаты ТЭГ с каолином и гепариназой (см дальнейшее обсуждение).

В программах ECLS, где рутинно вводят АТIII как часть их протокола антикоагуляции, без учета других тестов эффекта НФГ, большинство целевых уровней варьируют от >50% до >100%. Некоторые программы рекомендуют >50% для всех пациентов, в то время как другие предпочитают >80% для новорожденных и >100% для младенцев и детей. Инфузия НФГ может быть снижена до введения концентрата ATIIIиз-за потенциального увеличения антикоагулянтного эффекта НФГ. Некоторые центры эмпирически назначают свежезамороженную плазму при подозреваемом или подтвержденном низком уровне ATIII, однако стандартными переливаниями только СЗП нелегко добиться адекватного уровня активности АТIIIу пациентов на ECLS из-за концентрации АТIIIв СЗП 1U/мл.

Недавнее многоцентровое исследование показало, что за последнее десятилетие значительно увеличилось использование концентрата АТIIIне по прямым показаниям (off-label), особенно у пациентов, получающих ECLS (2). Имеются лишь несколько параллельных исследований, подтверждающих его безопасность или эффективность, и, как результат, влияние трансфузии ATIIIна клинические исходы у критическибольных детей остается неясным. С другой стороны, многие ECLS центры не тестируют уровень активности АТIIIи не назначают концентрат АТIII.

D. Мониторинг терапии НФГ

Оценка коагуляции у больных в критическом состоянии является сложной задачей, и добавление экстракорпорального контура и антикоагулянтов значительно увеличивает степень этой сложности. В идеале, предпочтительно было бы измерить глобальную функцию свертывающей системы invivo, для наилучшей последующей терапии антикоагулянтами. В настоящее время существует ряд тестов, основанных на цельной крови и плазме, для оценки коагуляции invitro; однако у каждого имеются ограничения при использовании для контроля антикоагуляции при ECLS. Существенный недостаток всех анализов, обсуждаемых ниже, в том, что они не являются хорошо стандартизированными. Таким образом, значение анти-Ха (или ACT, или aPTT) измеренное в одной машине или в одной лаборатории, может существенно отличаться от результатов, полученных из того же образца в другой лаборатории. Использование только одного метода мониторинга активности НФГ вероятно больше не является приемлемой практикой ECLS. Тем не менее, использование множества тестов терапии НФГ несколько раз в день, возможно, не имеет необходимости, и будет очень запутанным для членов команды ECLS. В конечном счете, каждая программа ECLS должна выработать свой подход к мониторингу антикоагулянтного эффекта НФГ, который наилучшим образом работает для их пациентов в их центре.

1 Время активированного свертывания (ACT)

ACT использовалось в течение многих десятилетий для контроля терапии НФГ при экстракорпоральных методах и остается наиболее часто используемым тестом при ECLS, диктующим дозировку НФГ (3). ACT – методтестированияцельнойкрови, вкотором

кровь смешивается с активатором (целит, каолин, стеклянные бусины и т.д.), чтобы выполнить глобальную функциональную проверку гемостаза, включающую важные эффекты эритроцитов и тромбоцитов. Результаты ACT могут зависеть от иных, чем НФГ, факторов, включая анемию, гипофибриногенемию, тромбоцитопению и другие дефициты факторов свертывания, но которые, как мы надеемся, дают точное отражение общего антикоагулянтного статуса пациента. ACT обладает низкой стоимостью и доступна 24 часа в сутки в большинстве центров. Гипотермия и гемодилюция также могут повлиять на результат ACT, и было доказано, что различные устройства для измерения ACT получают различные результаты (4). Из-за некоторых потенциальных недостатков НФГ и только лишь АСТ возможно полезно дополнять время от времени регулярные измерения ACT цельной крови более сложными тестами антикоагуляции, обсуждаемыми ниже.

2. Уровни активности анти-фактора Ха (анти-Ха)

Оптимальный эффект концентрации НФГ для обеспечения адекватной антикоагуляции с отсутствием кровотечения не был определен в надлежащих исследованиях. Измерение ex-vivoконцентрации НФГ путем титрования протамином является надежным и воспроизводимым, но не так легко доступным или легко автоматизированным. Вне применения ECLS, многие клиники используют анализ активности анти-фактора Ха (анти-Ха) в качестве золотого стандарта для контроля и настройки терапии НФГ и низкомолекулярным гепарином (НМГ) (5). Анти-Ха анализ не является измерением концентрации НФГ, а измерением эффекта НФГ, основанным на способности НФГ катализировать ингибирование фактора Ха антитромбином. В отличие от ACT и АЧТВ, анализ анти-Ха специфичен для антикоагулянтного эффекта НФГ и не зависит от коагулопатии, тромбоцитопении или дилюции. В то же время некоторые лаборатории добавляют экзогенный AT в их анализы анти-Ха, а другие нет, и это может оказывать сильное влияние на результаты. Анализ Анти-Ха без добавления экзогенного AT предпочтительнее, так как результат зависит от активности ATIIIпациента invivo. Поскольку анализы анти-Ха требуют AT для определения результата, то важно установить дефицит АТIII, когда концентрация анти-Xa не увеличивается с увеличением дозы НФГ. Кроме того, на большинство колориметрических наборов для анализа анти-Xa влияют гиперлипидемия, гипербилирубинемия и высокий свободный гемоглобин в плазме (гемолиз), которые могут возникнуть у критически больных и пациентов на ECLS и, в конечном счете, привести к ложным низким уровням анти-Ха (6).

Ряд исследований у больных на ECLS показали превосходную корреляцию анализа анти-Ха и дозы НФГ и плохую корреляцию анализа анти-Ха и АСТ (4, 7, 8). Анти-Ха приблизительно оценивает влияние НФГ влияние на гемостаз. Так как существуют и другие факторы глобального гемостаза, чем формирование фибрина, измерение анти-Ха может время от времени вводить в заблуждение. Несмотря на это беспокойство, регуляция антикоагуляции по анализам анти-Ха растет и может обеспечить значительные преимущества по сравнению с другими методами. Большинство ELSO центров, которые используют анализ анти-Ха как часть их протокола антикоагуляции, используют целевые уровни 0,3-0,7 МЕ/мл (3).

Тем не менее, анти-Xa наборы также различаются по своей чувствительности к НФГ и подвержены значительным проблемам, связанными со стандартизацией анализов. Таким образом, принятие одного диапазона анти-Xa для всех анализов может привести к противоречивым результатам терапии в разных центрах. Некоторые ECLS центры рекомендуют ежедневное установление целевых терапевтических диапазонов АСТ, основанных на анализах уровней активности анти-Ха и ATIIIв течение более чем десяти лет (7,9). Эта практика стала более распространенной только недавно, поскольку все больше центров получают опыт работы с использованием мониторинга анти-Xa (3). Анти-Ха активность может измеряться более часто, если есть клинические признаки кровотечения или тромбоза.

3 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

АЧТВ является тестом на основе плазмы, в котором используются активатор (силикагель, эллаговая кислота), кальций и фосфолипиды, чтобы измерить время образования фибрина в отсутствие клеточных компонентов. Каждая лаборатория, каждый центр должны установить терапевтический диапазон для результатов АЧТВ, чтобы компенсировать вариабельность ответа АЧТВ реагентов на НФГ (10). АЧТВ может быть полезным тестом у взрослых, где используются умеренные дозы НФГ, и многие программы ECLS для взрослых используют АЧТВ вместо АСТ для контроля и регуляции терапии НФГ. Младенцы имеют удлиненные базовые значения АЧТВ и, в результате, было решено, что АЧТВ будет менее надежным для регуляции терапии НФГ в детской популяции. В настоящее время доступны устройства, которые обеспечивают прикроватные результаты АРТТ; одно из таких устройств, как было показано, хорошо коррелирует с анализами активности анти-Ха у педиатрических пациентов при катетеризации сердца (11). Недавнее исследование у педиатрических больных на ECLS показало, что АЧТВ (клиническая лаборатория и прикроватные устройства) коррелирует с дозой НФГ лучше, чем ACT, и, как ожидалось, корреляция АЧТВ и дозы НФГ улучшается с увеличением возраста пациентов (12).

4 Тромбоэластография (ТЭГ) и Thromboelastometry (Rotem)

Тромбоэластограмма (TEG®) – тест цельной крови у кровати пациента, который показывает вязко-эластические свойства формирования сгустка и измеряет целостность каскада коагуляции с момента образования фибрина до лизиса сгустка, включая вклад тромбоцитов. TEG®/Rotem дает информацию, относящуюся к нескольким фазам свертывания в цельной крови, что крайне полезно для пациентов на ECLS, так как у них может быть больше чем одна причина нарушений свертываемости крови (13). Парные тесты TEG®/Rotem с и без добавления гепариназы (kTEG/hTEG или APTEM/HEPTEM) позволяют оценить коагуляцию в присутствии НФГ. В результате, ответ на НФГ может быть оценен с TEG®/Rotem путем изучения разницы в R или КТ-времени между тестами с и без гепариназы, что может быть полезно, когда есть сомнения в гепаринорезистентности (уровень ACT противоречит анализам анти-Ха). Некоторые центры предпочитают инфузию ATIIIна основе оценки этих параметров, а не только на уровне активности АТIII. Используя TEG®, также возможно оценить степень ингибирования тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты и аденозиндифосфата.

Дополнительные применения TEG®/Rotem включают специфический анализ функции фибриногена, что может указывать на необходимость введения фибриногена (криопреципитата или концентрата фибриногена) у пациентов с активным кровотечением. TEG®/Rotem может также оценить гиперфибринолиз и, в результате, дифференцировать ранний ДВС (короткое время образования фибрина, повышенная прочность сгустка с увеличением процента лизиса) и первичный гиперфибринолиз (сниженная прочность сгустка с увеличением процента лизиса). Это потенциально очень важное применение TEG®/Rotem, потому что основным лечением раннего ДВС является увеличение НФГ, а первичного фибринолиза – антифибринолитики, такие как транексамовая кислота.

Е. Потенциальная роль новых антикоагулянтов

1. Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) представляют собой относительно новый класс антикоагулянтов короткого действия, которые связываются непосредственно с активными центрами тромбина, и демонстрируют более предсказуемую фармакокинетику и большее снижение генерации тромбина, по сравнению с НФГ. Эти новые антикоагулянты имеют несколько теоретических преимуществ над НФГ, особенно у детей (14). Во-первых, ПИТ ингибируют тромбин непосредственно, независимо от ATIII, что делает их более надежными у пациентов с низкой или колеблющейся активностью АТ. Во-вторых, ПИТ не связываются с другими белками плазмы или клеточными элементами и, в результате, не склонны к ежедневным колебаниям из-за изменения состава плазмы или количества клеток крови. Поэтому ПИТ могут обеспечить более предсказуемый режим дозирования, ведущий к постоянному антикоагулянтному эффекту с меньшим кровотечением в сравнении с НФГ, что делает их полезными при ECLS. В-третьих, ПИТ ингибируют тромбин как связанный со сгустком, так и циркулирующий, что может вести к повышению эффективности. Наконец, ПИТ не вызывают иммунную тромбоцитопению, такую как гепарининдуцированную тромбоцитопению (HIT). По причинам, рассмотренным выше, в ближайшие годы ожидается растущий клинический опыт с использованием ПИТ при ECLS.

Одной из возможных проблем, которая потенциально ограничивает использование ПИТ, но больше при искусственном кровообращении (ИК), чем при ЭКМО, является отсутствие фармакологического антидота, такого как протамин в случае НФГ. Однако, в отличие от ИК, необходимость обратить вспять антикоагуляцию при ECLS встречается редко. При необходимости, в случае сильного кровотечения, введение ПИТ может быть уменьшено или прекращено, учитывая их относительно короткие периоды полувыведения. Три синтетических ПИТ – аргатробан, бивалирудин и лепирудин – были использованы при ИК, ECLS и VAD; однако, в настоящее время наличие лепирудина ограничено. Использование аргатробана наиболее часто приводится в литературе при ECLS. Инфузия аргатробана начинается с 0,5-1 мкг/кг/мин и регулируется для поддержания АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше базовых уровней, также может, если имеется, использоваться уровень анти-IIa (15). Также описано добавление аргатробана в первичное заполнение контура ECLSи введение начального болюса перед началом непрерывной инфузии (16). Опубликованные дозы бивалирудина, используемые в педиатрической ECLS, включают начальный болюс 0,05-0,5 мг/кг с последующей скоростью инфузии 0,03-0,1 мг/кг/ч, которую в дальнейшем подстраивают до поддержания АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше базового значения или в пределах определенных врачом (17, 18).

Снижение дозы может быть необходимо в соответствии с более длительным временем ECLSи использованием непрерывной почечнозаместительной терапии. При использовании любых антикоагулянтов следует иметь в виду потенциальное кровотечение.

2.Новые пероральные антикоагулянты

Прямые ингибиторы фактора Xa («xabans») представляют собой новый класс антикоагулянтов, которые непосредственно ингибируют фактор Х без использования ATIIIв качестве посредника. Только один препарат – ривароксабан (Xeralto®) – имеется на рынке, но еще несколько, как ожидается, будут утверждены в ближайшие годы. Доклинические данные показали, что Rivaroxaban влияет на образование тромбина в крови пуповины в дозах, аналогичных используемых у взрослых (19), что предполагает, что его дозирование может быть у новорожденных более простым, чем дозирование НФГ. Ряд пероральных ингибиторов фактора IIa, включая дабигатран и апиксабан, также находятся на доклинических испытаниях. Тем не менее, их энтеральное введение и недостаточность педиатрических исследований, скорее всего, ограничит их использование в педиатрической ECLS в обозримом будущем.

3. Ингибитор Factor-XIIa

Использование антител к фактору-XIIa в качестве антикоагулянта для введения при ECLS в исследовании на животных сравнивалось с НФГ. Антитела к фактору XIIa предотвращали отложение фибрина и развитие тромбов так же эффективно, как НФГ. Тем не менее, в отличие от НФГ, терапия антителами не ухудшала гемостатический потенциал, а также не увеличивала кровотечение из ран (20).

4. Контуры, выделяющие NO и другие соединения

Идеальная стратегия антикоагуляции для ECLS – изменить экстракорпоральный контур, чтобы сделать его таким же нетромбогенным, как сосудистый эндотелий.

Среди прочего, эндотелиальные клетки продуцируют простациклин и оксид азота (NO), которые, ингибируя тромбининдуцированную адгезию и активацию тромбоцитов, являются способом поддержания текучести крови. Было показано, что они оба – простациклин и NO – экзогенно добавленные для ингибирования взаимодействия между тромбоцитами и экстракорпоральной поверхностью в экстракорпоральный контур вместе с НФГ, уменьшали активацию и потребление тромбоцитов (21). NO и создание NO высвобождающих полимеров успешно продемонстрированы в модели ВВ ЭКМО на кроликах (42). MAHAMA/NO было первым соединением, инкорпорированным в полимерную матрицу, добавленную в экстракорпоральный контур, которое после контакта с кровью локально выделяло NO на его поверхности без системной гепаринизации. В покрытых MAHAMA/NO контурах значительно уменьшилось потребление тромбоцитов по сравнению с обеими гепаринизированной и негепаринизированной контрольными группами (22).

F. Профилактика и управление кровотечением и тромботическими осложнениями

1 Определение пороговых значений кровотечения в различных группах пациентов

Массивное кровотечение определяется как клинически явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина (Нв), по меньшей мере, на 20 г/л в течение 24 часов, или кровотечение больше чем 20 мл/кг в течение 24 часов, или потребовавшее переливания более 10 мл/кг эрмассы за тот же период времени. Так же должно рассматриваться как массивное кровотечение забрюшинное, легочное, затрагивающее центральную нервную систему или требующее хирургического вмешательства. Небольшим кровотечением должно считаться кровотечение менее 20 мл/кг/день и требующее трансфузии эрмассы менее 10 мл/кг. Это важно, потому что геморрагические осложнения и потребность в больших объемах переливания эритроцитов связаны с повышенной летальностью в обеих сердечной и несердечной ECLS (23, 24).

2 Оптимальная трансфузия продуктов крови

В большинстве центров в настоящее время протоколы переливания продуктов крови базируются не на доказательной основе, а скорее на основании клинического опыта, исторической литературы и клинических руководств. Пороги для переливания эрмассы варьируются от центра к центру и от типа пациентов, но, как правило, определяются необходимостью замещения любой потери крови и поддержания близким к норме либо нормальным гематокрита (> 35-40%), хотя многие центры ECLS поддерживают низкие пороги гематокрита для гемотрансфузии. PT/INR обычно не увеличены на НФГ и могут являться адекватной оценкой внешнего пути коагуляции. СЗП может вводиться порциями по 10 мл/кг в случае необходимости: если INR>1,5-2,0 и/или имеется значительное кровотечение. СЗП также может использоваться в целях повышения активности ATIII, когда имеется резистентность к гепарину, но предпочтительным является введение концентрата АТ. Криопреципитат может использоваться, если уровень фибриногена <1,0-1,5 г/л. Частые переливания тромбоцитов 10 мл/кг используются для поддержания количества тромбоцитов >100000 клеток/мм³, особенно у новорожденных. Порог для переливания тромбоцитов может быть снижен у более старших пациентов с низким риском внутричерепного кровоизлияния, а также у стабильных пациентов на ECLS. Кроме того, возможна значительная дисфункция тромбоцитов, несмотря на регулярные переливания тромбоцитов; для измерения активности и агрегации тромбоцитов могут быть выполнены тесты функции тромбоцитов. Для пациентов с массивным, угрожающим жизни кровотечением целесообразно использовать агрессивный протокол трансфузии. Для центров с возможностью трансфузии цельной крови, ее можно рассматривать для пациентов с массивным кровотечением в агрессивном протоколе трансфузии.

3 Антифибринолитическая терапия

Антифибринолитические препараты, такие как аминокапроновая кислота (Amicar) и транексамовая кислота (TXA), являются ингибиторами фибринолиза и успешно используются для лечения существенного хирургического кровотечения. Было показано, что Amicar снижает количество хирургического кровотечения у пациентов на ECLS, особенно у кардиохирургических больных, в то время как ТХА снижает послеоперационную кровопотерю, связанной с хирургией врожденной диафрагмальной грыжи (CDH) на ECLS. Впоследствии, какаминокапроноваякислота, таки

ТХА стали использоваться во многих центрах в попытке уменьшить или предотвратить геморрагические осложнения у пациентов на ECLS, имеющих хирургические операции (25, 26). Тесты TEG®/Rotem могут использоваться для определения существования повышенного фибринолиза как показания для антифибринолитической терапии. TEG®/Rotem также может быть использован для определения противопоказания к антифибринолитической терапии, если пациент имеет гиперкоагуляционный статус, такой как ДВС, когда увеличивается образование фибрина и прочность сгустка, несмотря на активное кровотечение.

4. Рекомбинантный активированный фактор VII (rVIIa) и концентраты комплекса протромбина

Есть несколько сообщений, и у детей и у взрослых, об использования рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) для рефракторного кровотечения во время ECLS, несмотря на трансфузию тромбоцитов и коррекцию всех других дефицитов факторов свертывания (27, 28). rFVIIa усиливает образование тромбина и вводится в дозах 40-90 мкг/кг. Во множественных случаях после лечения rFVIIa у пациентов имелось значительное снижение объема кровопотери по дренажам из плевральной полости и уменьшение потребности в трансфузии эрмассы. Тем не менее, имеется несколько случаев сообщений о фатальном тромбозе после введения rFVIIa на ECLS, так что он должен использоваться с особой осторожностью. Поэтому, некоторые центры вводят более низкие дозы rFVIIa (25-50 мкг/кг), и, если требуется больше, чем одна доза, она не вводится чаще, чем через каждые 2-4 часа.

Некоторые центры считают риск значительного тромбоза слишком опасным и не используют rFVIIa, особенно для пациентов на ECLS. Вместо этого некоторые центры предпочитают назначать концентраты протромбинового комплекса (PCC), которые содержат факторы II, VII, IX и X (неактивированные, поэтому потенциально меньше риск тромбоза), а некоторые из них дополнительно содержат протеины C и S. Чтобы корректировать длительные PT и АЧТВ у больных на ЭКМО с активным кровотечением, можно ввести PCC 25-50 международных единиц/кг. Их можно вводить вместе с СЗП, чтобы восполнить фактор VII при использовании 3-хфакторного PCC, но следует избегать при наличии ДВС, и следует пытаться сохранять на нормальном уровне активность АТ.

5 Определение тромботических осложнений у пациента и в контуре

Тромбозы в контуре ECLS, скорее всего, происходят в периоды низкой объемной скорости или ненадлежащей по различным причинам антикоагуляции. Регистр ELSO демонстрирует, что значительные сгустки в контуре или компонентах, требующие замены контура или отдельных компонентов ECLS, происходят у 20% пациентов (29). Сгустки могут быть найдены в любой точке контура, особенно в местах застоя или турбулентного потока, и являются более распространенными на венозной (до оксигенатора) стороне контура, а не на артериальной (после оксигенатора). Образование обширного сгустка, особенно если он связан со значительным гемолизом, может потребовать замены всего контура. Большинство из этих тромботических осложнений происходили с классическим контуром ECLS.

Хотя некоторые тромбозы могут быть большими и клинически очевидными, многие тромботические события, скорее всего, не отмечаются, потому что они являются субклиническими или скрытыми. В одноцентровой серии взрослых посткардиотомных пациентов на ECLS, аутопсия выполнялась у 50% умерших больных, и 75% из них имели клинически нераспознанные послеоперационные тромбоэмболические осложнения, которые включали венозные тромбозы, системную тромбоэмболию, инфаркт мозга и ишемию кишечника (30). Кроме того, чем дольше была продолжительность ECLS, тем более вероятны были тромбоэмболические осложнения. Аналогичная серия аутопсий 29 детей, опубликованная недавно, показала, что у 69% имелись свидетельства системных тромбозов, при этом тромбозы значительно чаще были у детей с врожденным пороком сердца (31). Новые схемы ЭКМО, обсуждаемые ниже, имеют гораздо меньшую частоту тромбозов контура.

6.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) является заболеванием, характеризующимся тромбоцитопенией и, как это ни парадоксально, повышенным риском тромбоза. Ее часто подозревают в связи с повсеместным использованием гепарина и высокой частотой тромбоцитопении у критических пациентов, но истинная заболеваемость HIT у пациентов в ОРИТ оценивается лишь в 0,3-0,6% (32). Лабораторные тесты для HIT нечувствительны и/или технически трудны, так что предтестовая вероятность HIT должна быть высокой, прежде чем заказывать любой анализ крови. Были предложены несколько систем оценки для определения дотестовой вероятности, но наиболее изученным является "4Ts" (32).

Большинство лабораторий больниц предлагают тест ELISA на основе иммуноферментного анализа, который проверяет наличие любого антитела к конъюгату гепарин-тромбоцитарный фактор 4 (PF4). Тем не менее, лишь только подгруппа активированных гепарин-PF4 антител вызывают HIT, следовательно, этот тест является очень чувствительным, но не очень специфичным, и мы рискуем отменить гепарин пациентам, которые могли бы безопасно его получать. Каждая лаборатория может улучшить специфичность за счет чувствительности (или наоборот), поэтому важно знать силы и ограничения для анализа, используемого в конкретной лаборатории.

Функциональные тесты, такие как высвобождение серотонина или анализ гепарин-индуцированных тромбоцитов, имеют одновременно высокую чувствительность и специфичность. Тем не менее, они технически трудно выполнимы, и поэтому проводятся только в горстке центров в мире. Эти подтверждающие тесты должны выполняться, если имеются высокая предтестовая вероятность, положительный иммуноферментный тест, и если пациент, вероятно, нуждается в гепарине в будущем.

G. Компоненты контура

Системы ECLS ведут к взаимодействию крови с большой площадью поверхности из искусственных биоматериалов. Контакт с синтетической, не-эндотелиальной поверхностью, напряжение сдвига, турбулентность, кавитация и осмотические силы непосредственно повреждают кровь.

Новейшие контуры и компоненты ECLS, с покрытой гепарином или иными веществами поверхностью, могут позволить минимум или отсутствие терапии НФГ в течение от нескольких часов до нескольких дней в целях уменьшения или остановки кровотечения у пациентов; особенно после операций на сердце с ИК или других хирургических манипуляций.

Контуры с покрытием гепарином или иными веществами

Многие центры используют контуры, покрытые гепарином или иными веществами, в попытке сделать их более биосовместимыми и ограничить или устранить необходимость в антикоагулянтах во время ИК и ECLS. Тем не менее, полезные эффекты покрытых контуров могут быть измерены в течение часов и будут слишком недолгими, чтобы быть полезными в течение ECLS, которая может длиться в течение нескольких дней или недель. Хотя выгода от гепаринового или иного покрытия поверхности контура может заключаться в способствовании отложенного старта антикоагуляции при начале ECLS, особенно, когда имеются проблемы с кровотечением, такие как сразу после операции или после ECPR.

Насосы и оксигенаторы

Традиционные роликовые и центробежные насосы, используемые для ECLS, могут вызывать значительный гемолиз; однако, с улучшением технологии, становится меньше проблем с новыми центробежными насосными системами. Ряд исследований показали снижение осложнений, связанных с контуром, и гемолиза при сравнении использования новых центробежных насосов с роликовыми насосами либо традиционными центробежными насосами (33, 34). Мембранный оксигенатор и трубки шунта являются наиболее часто описываемыми местами для образования сгустка, хотя есть надежда, что это будет значительно уменьшаться с новым оборудованием для ECLS (оксигенаторы, насосы, контуры), доступным сейчас. Опыт использования оксигенаторов с полиметилпентеном (PMP) показал, что они являются надежными и долговечными, с ограниченным усилением воспалительной реакции и снижением потребности в трансфузиях, что делает эти оксигенаторы хорошо подходящими для долгосрочного использования при ECLS (35).

H. Резюме

Проведение и мониторинг антитромботической терапии для ECLS может быть сложной задачей. В идеале, функция тромбоцитов и активация гемостаза должны быть ингибированы, чтобы минимизировать образование тромбов внутри контура ECLS и в пациенте, при сохранении эндогенной прокоагулянтной активности для предотвращения геморрагических осложнений. НФГ остается наиболее широко используемым антитромботическим агентом, применяемым для ECLS; тем не менее, существует ряд тестов коагуляции на основе цельной крови и плазмы, которые могут более точно оценить антикоагулянтный эффект НФГ. Каждой программе ECLS придется разработать способ мониторинга антикоагулянтного эффекта НФГ, который лучше работает для их пациентов в их центре. Хорошо, что новые контуры и компоненты ECLS приводят к меньшим тромбозам, гемолизу и другими осложнениям, связанными с контуром, по сравнению с традиционным оборудованием для ECLS. В конечном счете, это

упростит и улучшит применение ECLS, что приведет к уменьшению связанных с ECLS осложнений и улучшению результатов лечения пациентов.

Для более детального рассмотрения антикоагулянтов и кровотечения во время ECLS смотрите главу в недавно опубликованном руководстве ELSO (36). Пожалуйста, также смотрите отдельные протоколы антикоагуляции для специфических пациентов для более подробных ориентированных на пациентов руководств по антикоагуляции.

Авторы руководства по антикоагуляции ELSO

Laurance Lequier, Gail Annich, Omar Al-Ibrahim, Melania Bembea, Dan Brodie, Tom Brogan, Shannon Buckvold, Louis Chicoine, Steve Conrad, David Cooper, Heidi Dalton, Jason Frischer, Bill Harris, Robert Mazor, Matthew Paden, Natalie Rintoul, Lindsay Ryerson, Phil Spinella, Jun Teruya, Annie Winkler, Trisha Wong and M. Patricia Massicotte.

J. Ссылки

1.Pratt C, Church F. Antithrombin: structure and function. Semin Hematol.1991;28:3-9.

2.Wong TE, Huang Y-S, Weiser J, Brogan TV et al. Antithrombin ConcentrateUse In Children: A Multicenter Cohort Study. J Pediatr. 2013.

3.Bembea MM, Annich G, Rycus P, et al. Variability in AnticoagulationManagement of Patients on Extracorporeal Membrane Oxygenation: An International Survey. Pediatr Crit Care Med. 2013;

4.Nankervis CA, Preston TJ, Dysart KC et al. Assessing heparin dosing inneonates on venoarterial ECMO. ASAIO J 2007; 53:111-114.

5.Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular- weight heparin. Chest.2004;126:188S- 203S

6.Nguyen T, Musick M, Teruya J. Anticoagulation Monitoring During ECMO: IsAnti-Factor Xa Assay (Heparin Level) a Better Test? Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:178-179.

7.Urlesberger B, Zobel G, Zenz W, et al. Activation of the clotting system duringextracorporeal membrane oxygenation in term newborn infants. J Pediatr. 1996;129:264- 268.

8.Bembea MM, Schwartz JM, Shah N, et al. Anticoagulation Monitoring duringPediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation. ASAIO 2013;59:63-8.

9.Muntean W. Coagulation and anticoagulation in extracorporeal membraneoxygenation. Artificial Organs. 1999;23:979-983.

10.Brill-Edwards P, Ginsberg J, Johnston M, Hirsh J. Establishing a therapeuticrange for heparin therapy. Ann Intern Med. 1993;119:104-109.

11.Kim GG, El Rouby S, Thompson J et al. Monitoring unfractionated heparin inpediatric patients having pediatric cardiac catheterization or cardiac surgery. J Thromb Thrombolysis 2010;29:429-436.

12.Maul TM, Wolff EL, Kuch BA, et al. Activated partial thromboplastin time isbeter trending tool in pediatric extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med 2012;13

13. Alexander DC, Butt WW, Best JD, et al. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support. Thrombosis Research. 2010;125:387-392.

14. Young G. New Anticoagulants in Children. Hematology. 2008:245-250.

15. Chan V, Monagle P, Massicotte P, and Chan A. Novel pediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21:144-151.

16. Young G, Boshkov LK, Sullivan JE, Raffini LJ, et al. Argatroban therapy in pediatric patients requiring nonheparin anticoagulation: an open-label, safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Pediatr Blood Cancer. 2011:56:1103-9.

17. Ranucci M, Ballotta A, Kandil H et al. Bivalirudin-based vs. conventional heparin anticoagulation for postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care 2011:15

18. Nagle EL, Dager WE, Duby JJ, Roberts AJ, et al. Bivalirudin in pediatric patients maintained on extracorporeal life support. Pediatr Crit Care Med. 2013 May;14(4):e182-8.

19. Novak M, Schlagenhauf A, Bernhard H, Schweintzger S, et al. Effect of rivaroxaban, in contrast to heparin, is similar in neonatal and adult plasma. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011 Oct;22(7):588-92.

20. Larsson M, Rayzman V, Nolte MW, et al. A Factor XIIa Inhibitory Antibody Provides Thromboprotection in Extracorporeal Circulation Without Increasing Bleeding Risk. 2014 Feb;222(6).

21. Jacobson J. Nitric oxide: platelet protectant properties during cardiopulmonary bypass/ECMO. J Extra Corpor Technol. 2002;34:144-147.

22. Annich GM, Meinhardt JP, Mowery KA et al. Reduced platelet activation and thrombosis in extracorporeal circuits coated with nitric oxide release polymers. Crit Care Med. 2000;28:915-920

23. Kumar TK, Zurakowski D, Dalton H et al. Extracorporeal membrane oxygenation in postcardiotomy patients: factors influencing outcome.Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140:330-336

24. Smith A, Hardison D, Bridges B, Pietsch J. Red Blood cell transfusion volume and mortality among patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Perfusion 2012

25. Downard CD, Betit P, Chang RW, Garza JJ, Arnold JH, Wilson JM. Impact of Amicar on hemorrhagic complications of ECMO: A ten year review. J Pediatr Surg. 2003; 38:1212-1216.

26. van der Staak FH, de Haan AF, Geven WB, Festen C. Surgical repair of congenital diaphragmatic hernia during extracorporeal membrane oxygenation: hemorrhagic complications and the effect of tranexamic acid. J Pediatr Surg. 1997; 32:594-599.

27. Niebler, RA, Punzalan, RC, Marchan M, et al. Activated recombinant factor VII for refractory bleeding during extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med. 2009; 10; 1-5.

28. Repesse X, Au SM, Brechot N et al. Recombinant factor VIIa for uncontrollable bleeding in patients with extracorporeal membrane oxygenation. Critical Care 2013; 17

29. Extracorporeal Life Support Organization. Registry Report. Ann Arbor: University of Michigan; January 2013.

30. Rastan AJ, Lachmann N, Walther tT, et al. Autopsy findings in patients on postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Int J Artif Organs. 2006; 29:1121-1131.

31. Reed RC, Rutledge JC. Laboratory and clinical predictors of thrombosis and hemorrhage in pediatric ECMO nonsurvivors. Pediatr Dev Pathol. 2001;

32. Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia: an integrated approach. Semin Thromb Hemost. 2014 Feb;40(1):106-14.

33. Byrnes J, McKamie W, Swearingen C, et al: Hemolysis during cardiac extracorporeal membrane oxygenation: A case control comparison of roller umps and centrifugal pumps in a pediatric population. ASAIO J 2011;57:456-461.

34. Kun Yu, Cun Long, Feiloong Hei, et al: Clinical Evaluation of Two Different ECMO Systems: A Single Center Report. Artif Organs 2011;35:733-737.

35. Peek GJ, Killer HM, Reeves R, Sosnowski AW, Firmin RK. Early experience with a polymethyl pentene oxygenator for adult extracorporeal life support. ASAIO J 2002; 48(5):480-2.

36. Lequier L, Annich G, Massicotte P. Anticoagulation and Bleeding in ECLS. Extracorporeal Cardiopulmonary Support in Critical Care, Fourth Edition. ELSO 2012, Ann Arbor